药品，毋庸置疑是治病救命的利器；然而任何事物都有两面性，相信大家都听说过“是药三分毒”、药物也是“双刃剑”等说法，可见药物在临床中有治病救人的一面，同时也存在损人的负面影响。因此，如何在临床中开展合理用药是不断被探索的重要课题。现认为让药物更好发挥治疗作用同时减少其毒副反应，应遵循生物钟对药物效应（药效学）和药物代谢（药动学）即时辰药理学和时辰治疗学的调控，也就是要看时间的“脸色”。

1、什么是时辰药理学和时辰治疗学

时辰药理学研究的是如何充分发挥药物治疗作用，最大限度减少不良反应，采用等量分配方法但不同时间给药，当机体敏感性低时给较大剂量，而敏感性高时给较小剂量，在总剂量相同情况下能明显提高药效，相对减少毒副反应，好比是用药的“劫富济贫”。所谓时辰治疗学，则根据机体生理生化、病理状态、节律变化、药物在体内的代谢特征以及靶器官敏感性、节律变化制订的最适合时间的治疗方案，以获得最佳疗效、最小的毒副反应，好比是用药的“因时制宜”。由此纠正了过去认为同一种药只要剂量相同、给药途径一致，无论在任何时候给药，其药效和毒性反应都一样的不正确认识。

2、慢阻肺不合理用药的现状

慢阻肺是慢性阻塞性肺疾病的简称，发病率居高不下，是目前慢性病中的顽疾之一。慢阻肺用药之多之久在临床也有所著称。慢阻肺最特征性的症状为咳痰喘，长期以来药物治疗为其控制症状的主要措施。由于病情迁延反复且逐年加重，患者往往长期与药物相伴，而且缺乏一定的药理知识和正确的用药理念，伴发不合理用药事例层出不穷，甚至发生药物不良反应甚或药源性疾病。据资料，社区慢阻肺患者不合理用药状况不容乐观，被调查者中普遍存在不按时辰用药现象，主要表现如下：（1）贪方便，把药物应用时间绝大部分都放在白天，没有时辰用药概念，以致于未能达到预期的治疗目的，甚或促使病情加重。例如，把原本安排夜间服用的平喘药轻意挪用到白天口服，结果造成病情加重;（2）用药随意，症状重时随意加大剂量，症状轻时减量或骤然停药，干扰全程治疗方案，例如，口服糖皮质激素（醋酸波尼松）治疗有严格剂量用法规定，否则影响疗效且增加毒副作用;(3)急求病愈更改治疗方案或更换药品；例如，为尽早控制感染，随便加大抗菌药物用药剂量或更换抗菌药物种类，不仅耽误病情，还会诱发细菌耐药；（4）无视药品说明书阅读，不了解药品信息，不遵医嘱盲目用药；（5）老年患者多病共存，多重用药（平均每日用药数8种以上），具有潜在药物不良反应风险；（6）不了解或不重视用药时间（空腹，饭前，饭后，睡前等），结果影响药效甚或发生药物不良反应；(7)普遍存在某几类药品不合理应用情况：单用止咳药（抑制咳嗽中枢致痰咳不出，加重呼吸道感染）；平喘类药（心律失常或茶碱类药中毒）；激素类药（并发各类毒副反应）；抗菌药物（影响疗效、细菌耐药）；（8）家庭药箱普遍存在，但贮而不理状况严重：备存药品种类复杂，盲目性大；放置随意无固定盛器；不经常检查药品质量，过期药品多；无防潮、避光、避热管理措施。

3、慢阻肺治疗中如何贯彻时辰药学服务

以慢阻肺常见咳痰喘症状治疗为例，可以参考以下方式用药。

（1）镇咳药

咳嗽发生是有时间节律的，夜间因迷走神经兴奋性升高，支气管黏膜分泌多，并且对冷空气及诸多过敏原反应性增高，因此需根据生物钟发作时间选择用药。由于生物钟原理咳嗽多见夜间，下午多于上午，若针对夜间单纯咳嗽可选用含右美沙芬药，因它镇咳作用显著，有效作用时间长，可用于抑制夜间咳嗽，保证睡眠。然而有人不根据具体症状，习惯在睡前服用止咳药，此法并不恰当。止咳药的镇咳机制是作用于咳嗽中枢呼吸道感受器和感觉神经末梢，从而抑制咳嗽中枢，结果会造成呼吸道痰液潴留，阻塞气道，加重症状。此外患者入睡后支气管收缩，管腔缩小，缩小的管腔加上痰液阻塞会造成通气不足，造成机体缺氧，发生呼吸困难，加重病情，所以服用止咳药时应同时配用祛痰药，而且袪痰药还有可使痰液变稀薄更利于咳出的协同效应。另外必须强调，在服用止咳祛痰药同时还必需重视控制感染，应用相应抗菌药物以及对症治疗，则更能取得事半功倍的良好效果。

（2）祛痰药

咳痰是慢阻肺常见症状，痰液增多加重咳嗽，阻塞气道促使气喘发作，还会导致继发感染。咳痰症状在一日内也具有节律性变动，深夜到清晨痰量增多，痰液黏稠度升高，咳痰困难程度加重，因此发生在深夜到清晨的咳嗽使用止咳药同时加用祛痰药能达到治疗的最大效应。

（3）平喘药

气喘是支气管肌肉收缩和支气管黏膜炎症引起分泌物增多和水肿所致小气道阻塞的结果，其特点为胸闷、咳嗽、气短，严重时会危及生命。平喘药是用以缓解支气管肌肉收缩，扩张支气管来改善呼吸困难症状。

气喘症状发生的生物钟节律多见晚上11时至清晨5时，此时由于支气管肌肉张力增加，炎症加重，黏膜水肿，黏液分泌增多，加剧气道狭窄，促使气喘发作或加重。常用平喘药时辰治疗如下：a，沙丁胺醇气雾剂（短效），可根据生物节律特点可于晚10时之后吸入，将支气管舒张作用维持跨过凌晨气流量最低时间，能使气流通畅，气喘症状缓解。b，沙美特罗（长效吸入剂），一次给药其支气管扩张作用可维持12小时，对夜间气喘发作患者疗效较好。c，茶碱类药物，白天吸收较快，晚间吸收较慢，且慢阻肺患者白天气道阻力较小至凌晨最大，患者常在夜间或凌晨发病或病情加重，因此茶碱类药剂量可日低夜高。d，糖皮质激素。呼气峰流速是直接反映患者气道是否阻塞及阻塞程度的客观指标，慢阻肺患者呼气峰流速存在昼夜节律波动，波动最大时间段下午2时至4时。吸入型糖皮质激素比口服糖皮质激素全身不良反应小，可于早晨8时給药一次，晚上睡前給药一次，可控制患者一天内气道炎症。如少数患者需要长期口服维持量糖皮质激素，可采用每日清晨或隔日清晨一次服用。

4、如何提高慢阻肺患者以时辰用药为主的药学服务意识

（1）组织调查社区患者不合理用药现状；

（2）结合实际情况定期举办相关科普讲座；

（3）提倡养成用药前阅读药物说明书意识；

（4）开设合理用药咨询门诊；

（5）建立并强化家庭药箱管理制度。

总之，用药看时间的“脸色”，能让慢阻肺的治疗得到更好的效果。

作者介绍

石宝平

副主任医师

上海市宝山区仁和医院呼吸科主任

上海市医学会呼吸病学分会肺血管病学组成员

上海医师协会呼吸分会肺间质组成员

上海市中西医结合学会呼吸系统疾病专业委员会委员

上海市中医药学会第十届呼吸病分会委员

中国医药教育协会慢阻肺康复分会/基层康复分会会员